未来有望通过监测孕期免疫系统预测早产,早产

在美国,每10个新生儿中就有1个早产,而目前医生还没有能够准确预测早产的手段。据美国合众国际社报道,在深入研究怀孕期间孕妇免疫系统变化后,科学家有望在不远的将来能够预测早产。该研究成果已于9月1日发表在《科学免疫学》期刊。

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早产是一个令人费解的现象:为什么未出生的孩子如果尚未做好准备就会离开子宫?研究人员现在提供了一个可能的解释:他们在早产儿的脐带血中发现异常高水平的活化免疫细胞。因此,胎儿防御系统错误地将母体环境识别为敌人

斯坦福大学医学院麻醉学和疼痛医学助理教授布莱斯·戈迪埃说:“孕期是一个独特的免疫阶段,我们研究发现孕期免疫系统变化是按照一个非常精确和可预测的模式进行的。”如果科学家确认孕期免疫系统变化能够预测早产,那最终可以通过验血来检查早产。戈迪埃在大学的一篇新闻稿中称,“最终我们将能告诉孕妇你的免疫钟是否运转正常。”

近日,美国斯坦福大学医院的科学家们首次完成了对女性孕期精准定时的免疫系统变化特征的描述。

新的研究表明,早产可能因为胎儿免疫系统被过早激活。图片来源:iStock.com/metinkiyak

  • 并因此启动逃脱。例如,正如团队报告的那样,感染可能是原因。

实验中,研究人员从18位足月孕妇中收集血样,被试者在每个妊娠期以及产后6周各提供一份血样。这些血样与另一组10位足月孕妇的血样进行对比以证实研究人员的发现。运用质谱流式细胞技术,研究人员能够同时测出血样中免疫细胞最多50种属性,记录免疫细胞类型,检测细胞中的活跃信号通路以及观察细胞暴露在模拟细菌病毒环境中的反应。随后研究人员通过高级统计建模证明孕期免疫系统的变化,这些变化是为了让母体降低对胎儿的排异性。戈迪埃说:“这种算法告诉我们具体有哪几种免疫细胞参与怀孕过程。”研究表明,自然杀伤细胞和某些白细胞在孕期活性增强,辅助T细胞之间的信号通路也按确切的时间增加。

这项研究于9月1日发表在《Science Immunology》上。研究表明,存在一种孕期免疫时钟,它可以帮助医生对早产进行有效预测。

几十年来,母亲和胎儿免疫系统之间错综复杂的“舞蹈”引发了科学家的兴趣:在大多数情况下,母亲的身体接受了体内正在生长的生命,反之亦然,这带来了健康的孕育过程。然而,当这种“舞蹈”出现失误时会发生什么呢?新的研究表明,胎儿的免疫细胞可以对母亲做出一种侵略性的反应,其结果与早产有关。这项研究并不能证明不正常的胎儿免疫会导致早产,但是研究人员正在考虑用新的方法识别有早产风险的孕妇。

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研究报告的主要作者,麻醉学,围术期和疼痛医学讲师尼马(Nima Aghaeepour)说:“我们都很激动,孕期免疫钟真的存在。”他补充道:“既然我们已经了解孕期正常的免疫系统变化,我们可以将其作为基础进一步研究孕妇免疫系统未按预期变化的状况。”(实习编译:申辰 审稿: 田瑞哲)

该研究的资深作者,麻醉学、围手术期和疼痛医学副教授Brice Gaudilliere博士说:“怀孕是一种独特的免疫状态。我们发现,在正常的怀孕情况下,免疫系统变化的时间非常精确,存在可预测的模式。”

美国《科学·转化医学》杂志日前刊登的这项新研究显示,孕妇如果因为感染而出现炎症,可能会过早激活胎儿免疫系统,从而导致胎儿早产。

在怀孕第37周之前,将近10%的婴儿出生在德国 - 因此被认为是“早产儿”。这些婴儿不够成熟,无法生活在子宫外。由于医学进步,他们现在有很好的生存机会。然而,早产仍是工业化国家婴儿死亡的主要原因。但它是如何产生早产的呢?这个问题长期困扰科学家。“教条一直是胎儿的免疫系统非常不成熟。因此,它从未被认为可能在妊娠并发症中发挥作用,“旧金山加利福尼亚大学的Tippi MacKenzie说。

编辑:果君

长期以来医生们都知道,准妈妈们的免疫系统会自行调节,以防止身体排斥胎儿,但是没有人对免疫系统的这种变化进行深入地研究,也没有考虑过这种定时是否是被精确控制的。Gaudilliere说:“我们最终希望能够弄清楚,怀孕期间的免疫时钟是否走得精准。”

妊娠期一般要持续40周。早产是指妊娠不满37周的分娩,这是导致新生儿死亡或长期并发症的主要原因。

然而,最近它表明:这正是可能发生的事情。最近的一些研究表明,母亲和未出生的孩子的免疫系统之间的异常相互作用可能引发早产。这位资深作者现在与她的同事Michela Frascoli领导的团队一起仔细研究了这种潜在的联系。在他们的研究中,研究人员检查了89名健康怀孕的母亲和70名早产的母亲。他们分析了女性和脐带血的血液,其中也含有胎儿细胞。样品会显示出免疫反应的迹象吗?

这项新研究来自斯坦福大学美国出生缺陷基金会早产研究中心,研究目的是弄清楚早产的原因及如何防止早产。在美国大约有10%的婴儿是早产儿,大约比预产期早3周以上,但是医生们并没有有效的方法来预测早产。

美国加利福尼亚大学旧金山分校等机构的研究人员化验了89名足月生育女性和70名早产女性的血液及胎儿的脐带血。结果发现,早产儿脐带血中的树突状细胞和效应T细胞的含量更高。

在他们从母亲那里采取的血液中,科学家们找不到任何引人注目的东西。但在脐带血中:在那里,他们一方面发现早产儿体内树突状细胞浓度增加。这些细胞为免疫系统提供潜在的入侵者,引发一系列其他反应。其次,产生炎性细胞因子的某些胎儿T细胞的数量增加。这些细胞因子协调免疫防御

并且它们的浓度在脐带血中显着增加。进一步的实验表明,由早产T细胞产生的细胞因子诱导了子宫壁细胞的收缩。在小鼠中,活化的T细胞导致流产增加。

所有这一切都指向研究人员的话,胎儿的免疫系统提前早产的异常活跃 -

该研究的作者Nima Aghaeepour博士说:“怀孕期间存在免疫时钟真的是令人兴奋的事情。既然我们知道免疫系统在孕期中会发生正常的变化,我们就可以以此为基准进行研究,弄清楚免疫系统与怀孕不适应的情况。”

研究人员说,妊娠过程中,胎儿免疫系统通常不会对母体产生“排异”反应。但在孕妇有炎症的情况下,胎儿免疫系统可能会感受到某些化学物质,树突状细胞会将相关信息传递给效应T细胞,后者开始启动防御机制,误认为母体细胞是“敌人”并发起攻击。胎儿免疫系统在这个过程中释放的一些化学物质会引发母亲子宫收缩,从而可能导致早产。

并且是针对母亲。通常,怀孕期间的专门免疫细胞确保母婴的免疫系统相互耐受。弗拉斯科利和她的同事认为,如果母亲遭受感染和炎症发展,这种和谐可能会失去平衡。这些不寻常的事件可以提醒胎儿的免疫系统

并因此引发早产。“如果你是一个胎儿,你的免疫系统正在健康的环境中发展,那么保持你的安静符合你的利益。但如果有困难,这可以唤醒你的免疫细胞,“弗拉斯科利说。

过去的研究表明,炎症免疫反应会引起早产。如果科学家弄清楚了早产发生的免疫学特征,就可以设计出一种血液测试方法来检测早产。

加利福尼亚大学旧金山分校副教授Tippi MacKenzie说,以前人们一直以为胎儿免疫系统不成熟,不会与母亲孕期的并发症有关系。而实际上胎儿免疫系统可能在较早的时间就已被激活,因此有必要从这个角度分析早产风险。研究团队正在寻找母体血液中能用于判断这种风险的生物标记物。

该研究使用了18名足月妊娠女性的血液样本。每位女性提供4份血液样本,其中3份是每隔3个月在孕期内采集。另一份采集于分娩后的6周。另外收集了10名足月妊娠女性的血液样本用于评估这项研究成果。

这项研究同时强调了胎儿的免疫系统比以前认为的要更加强大。免疫学家、西雅图市比尔和梅琳达·盖茨基金会高级顾问Mike McCune说,它以前被认为是“不成熟、不活跃、非功能性的”。McCune最近刚从加利福尼亚大学旧金山分校退休。

免疫细胞在怀孕期间经历了什么

在某种程度上,这种观点源于在老鼠身上进行的大量胎儿研究——这些啮齿类动物的免疫系统在子宫里发育得并不太好。而在人类中,情况就不一样了。2008年,McCune和他的同事在《科学》杂志上报告说,母亲的免疫细胞通常会在怀孕的早期便穿过胎盘,从而引发胎儿体内所谓的T调节细胞的发育。这些细胞使其能够耐受母亲的组织。

研究人员使用质粒细胞计数法,这是斯坦福大学研制的一种技术,可同时测量血液样品中每种免疫细胞多达50种的性质。他们查清了免疫细胞的种类,并评估每个细胞中最活跃的信号通路,确定这些细胞被模拟病毒和细菌感染的物质刺激时会产生什么反应。

尽管取得了这些研究成果,但这个故事还是显得有些混乱。MacKenzie承认,现在还很难搞清所有事情发生的顺序。“我认为母体细胞必须在整个怀孕过程中进进出出。但是,究竟是什么触发了胎儿免疫系统的觉醒呢?我不知道这个触发器是母细胞,还是母细胞碰巧在那里,或者还有其他什么东西。”MacKenzie说道。

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MacKenzie认为,血液循环,包括脐带血,可能提供了一幅不完整的图像。这对于母亲和胎儿都是如此。尽管在MacKenzie的研究中,母亲的血液中没有任何东西跳出来,但“母亲几乎肯定会对这一过程做出贡献”,她说,但她只是说不出这是怎么实现的。

整个怀期免疫适应随时间的发展进程

因为这项新研究描述了在怀孕过程后期发生的事情,当时婴儿已经出生了,因此MacKenzie现在希望能够更早地看到胎儿的免疫系统何时开始脱离轨道。

通过先进的统计模型,科学家们详细描述了整个怀孕期间免疫系统的进程。

“观察在婴儿早产之前发生的事情是非常重要的。”McCune说。但他承认,这是“一件非常棘手的事情”。

Gaudilliere说:“这种算法告诉我们,特定的免疫系统在怀孕期间都经历了什么。”

科学家们并没有根据怀孕的时间来对血液样本进行归类分析,他们的模型将胎龄作为连续变量,使得研究人员可以确定血液在孕期内被采集的准确时间。这个数学模型还纳入了已有科学文献中的内容,即免疫细胞在非怀孕个体中的行为方式,来帮助他们确定哪些发现是最重要的。这个模型就像地图软件那样知道哪些路是单向的并提供更好的驾驶路线。它帮助我们更好地理解了免疫系统。Aghaeepour说:“如果存在几种在统计上等效的模型,我们会对与已知免疫学知识最符合的模型感兴趣。”

寻找 '甜蜜点'的希望

该研究确认了已知的孕期免疫学特征。比如,科学家发现,在孕期中,自然杀伤细胞和嗜中性粒细胞增强了。研究人员还发现了某些在过去不为人知的变化特征,比如CD4+T细胞中STAT5信号通路的活跃程度会在整个孕期内根据精准的时间表逐渐上升,最终达到一个比非怀孕的人高得多的水平。STAT5信号通路能够帮助另一种免疫细胞分化。有趣的是,过去的动物研究表明,调控T细胞对于维持妊娠非常重要。

下一步的工作是对早产女性的血液进行分析,以确定她们的免疫系统功能变化的轨迹。

Gaudilliere说:“我们想要弄清楚在怀孕早期和晚期究竟发生了什么,是否真的有能被我们控制的‘开关’,是否存在一个‘甜蜜点’,偏离了标准的话就会致病。”

Aghaeepour补充说:“免疫系统并不是孤立地运转,我们现在对弄清楚免疫系统与母体其他生物学方面的相互作用非常感兴趣,比如基因、代谢和微生物群落,以确定怀孕期间的整体生物钟。”

这项工作是斯坦福大学医学院对精准医疗关注的一个例证,精准医疗的目的是预测和预防健康人患病,并对疾病进行精确地诊断和治疗。

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